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                关于《药品GMP生物制品附录》和《血液制品GMP认证检查评定标准》

                发布来源:中国医药工程设计协会发布日期:2014/4/12 15:15:01
                关于《药品GMP生物制品附录》和《血液制品GMP认证检查评定标准》
                (征求意见稿)征求意见的函
                食药监安函[2005]118号
                各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):
                  为加强对生物制品的监督管理,提高我国生物制品GMP实施水平,我局重新修订了《药品GMP生物制品附录》和《血液制品GMP认证检查评定标准》(征求意见稿),现印发给你们征求意见,请于11月25日前将修改意见返馈我司。
                联系人:卫良
                  联系电话:68313344-1032,1042,1062
                  电子邮件:weiliang@sda.gov.cn
                  传  真:010-88363227
                附件一
                生物制品GMP附录(征求意见稿)
                生物制品是应用传统的或以基因工程(Genetic Engineering)、细胞工程(Cell Engineering)、蛋白质工程(Protein Engineering)、发酵工程(fermentation Engineering)等生物技术获得的微生物(细菌、病毒、噬菌体、立克次体、寄生虫等)、细胞及各种动物和人源的组织和体液等生物材料制备,并用于疾病预防、治疗和诊断的药品。
                人用生物制品包括细菌类疫苗(含类毒素)、病毒类疫苗、抗毒素及免疫血清、血液制品、细胞因子、体内及体外诊断制品以及其他活性制剂(包括毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、重组DNA产品、抗原-抗体复合物、免疫调节剂、微生态制剂等)。
                生物制品是药品的一大类别,但生物制品的起始材料都具有生物活性,其制备过程是无菌操作的生物学过程,并以生物学技术和分析技术来控制其原材料、中间品及成品的质量。因此, 应根据生物制品生产和质量管理的固有特性,对生物制品的特殊要求进行规定。
                基于生物制品的特点,WHO、欧洲共同体和美国等国家和国际性组织,在制定《药品生产质量管理规范》之后,WHO于1992年颁布了《生物制品生产质量管理规范》,1994年又颁布了《生物制品生产企业GMP检查指南》。美国FDA于1991年颁布《生物技术产品检查指南》。欧洲共同体在其《药品生产质量管理规范》后面编写了附录2“人用生物制品”。国际药品检查互相承认公约(PIC)的《药品生产质量管理规范》后面也增加了附录7“人用生物制品”。
                我国虽然尚未单独制定生物制品生产质量管理规范,但在1998年修订的《药品生产质量管理规范》附录5“生物制品”中,按照生物制品的生产和质量控制特点,补充规定了39条生物制品的特殊要求。随着我国生物制品GMP的发展和提高,有必要对《药品生产质量管理规范》中“生物制品”附录进行修订。
                本附录根据生物制品的特点以及生产和质量管理的特殊要求,对《药品生产质量管理规范》中的要求进行补充和说明。本附录中包含的内容只是特别针对生物制品的生产和质量控制,对《药品生产质量管理规范》中总体要求进行补充和说明。
                本附录涉及的生物制品生产方法主要包括:
                — 微生物和真核细胞的培养;
                — 从生物组织、体液包括人、动物和植物组织(变应原)提;
                — 重组DNA技术;
                — 杂交瘤技术;
                — 在胚胎或动物体中进行微生物培养和增殖等。
                由以上方法生产的生物制品包括:疫苗、抗原、变应原、细胞因子、激素、酶、人全血和血浆蛋白衍生物、免疫血清、免疫球蛋白(包括单克隆抗体)、发酵产品(包括重组DNA来源制品)和诊断试剂等。
                应对生物制品的生产、质量控制、流通和使用引起高度重视。传统药品通常使用重复性好的化学和物理技术进行生产和质量控制。生物制品的生产涉及生物过程和生物材料,如细胞培养方法、活生物体材料提取的方法等。这些生产过程存在固有的可变性,因而其产品的范围和特性也存在不确定性。生物制品质量控制涉及的生物学方法,较物理、化学测定方法具有更大的可变性。生物制品生产过程控制至关重要,生产过程的某些缺陷和不足往往不能通过成品检测发现;谝陨峡悸,从使用活性成分开始,生物制品生产的全过程应严格按《药品生产质量管理规范》要求进行。
                本附录是对生物制品生产和质量管理的原则要求,对于各类生物制品具体要求参考有关规定。
                一.人员
                1. 生产企业负责人应根据本企业所生产的制品,接受相关的专业知识培训,具有本企业所生产制品的相关专业知识。
                2. 主管生产和质量的企业负责人应在省级药品监督管理部门备案。应具有相应的专业知识(细菌学、病毒学、生物学、生物化学、分子生物学、免疫学、医学、药学、化学、兽医学等),5年以上的相关工作经历,并有丰富的实践经验以确保其在生产、质量管理中履行职责。
                3. 生产和质量管理部门负责人应具有相应的专业知识(细菌学、病毒学、生物学、生物化学、分子生物学、免疫学、医学、药学、化学、兽医学等),三年以上的相关工作经历和丰富的实践经验。
                4. 从事生物制品生产、质量检验及相关人员(如清洁人员、维修人员)均应根据其生产的制品和所从事的岗位进行专业(卫生学、微生物学等)、岗位操作(生产和实验操作规范)和安全防护(尤其是生物安全)培训。培训记录应存入个人专业技术档案,并对培训效果进行考核评价。
                5. 实施国家批签发的产品 , 签发负责人应在国家药品管理当局备案, 发生变更 时应提前三个月报告国家药品管理当局, 抄报 告知国家批签发实施药品检验所; 签发负责人 应具有相关专业大学以上学历,并有丰富的实践经验。
                6. 从事生产、维修、检验及动物饲养的操作人员和相关管理人员应定期进行体检。
                从事疫苗生产的人员应接种相应的疫苗;
                从事血液制品生产的人员应接种乙型肝炎疫苗;
                进入卡介苗(BCG)生产区的人员必须获得批准,并对其健康状况进行定期监测。
                7. 应对 洁净区和无菌区工作的人员进行严格选择。洁净区和无菌区工作的人员进行严格选择。何患有腹泻、咳嗽、感冒、传染病、皮肤病、创伤和不明原因发热者或可能对产品安全性和质量产生不良影响的人员,应避免进入生产区,并及时向生产监督员报告和记录。
                8. 从事生产操作的人员应与动物饲养人员分开,不能兼任。
                二. 厂房与设备
                l 疫苗生产企业 、血液 制品生产企业 与其他企业应至少保持100 绿化隔离带, 疫苗生产车间相互间 不得影响, 除疫苗生产 用菌毒种习性相近的 疫苗可已采取清场后轮换生产外,一般 生产车间应采用独立建筑物。
                l 疫苗生产车间 、血液制品生产车间 所使用的设备 发生变更时,应 药品监督管理部门申报。
                l 血液制品生产车间 应采用独立建筑物,在增加血液制品生产品种 生产 时,应 向国家药品管理当局申报。
                l 体外诊断试剂生产车间 应有独立的场区,不得 与其他企业共用一栋建筑物。
                1.2. 厂房与设施不得对原材料、中间体和成品造成潜在污染。
                2.3. 无菌区(100级区及设有100级的10,000级区)不得有下排水管道,不应设水池。
                洁净区应尽量避免设置下排水管道。需要设置下排水管道时,水池不带溢水口,应选用合适材料如不锈钢等,应有有效阻断措施防止对洁净区的污染,同时应防止危险性废液对排水系统污染。
                3.4. 应定期对厂房和建筑物进行检查,及时维修。厂房的维护操作不能对产品质量产生影响。
                4.5. 生物制品更换品种生产时,生产前应进行彻底清洁 、 消毒 和验证 ,避免交叉污染。
                生产无菌制品的厂房、设施应与加工动物材料和微生物 产品 区域严格分开。应有完全独立的净化系统和工作人员。
                5.6. 生物制品生产环境的空气洁净度级别要求:
                ⑴. 1 00 级:生物制品的配制、合并、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、灌封、冻干、加塞等;深部组织创伤和大面积体表创面用制品的配制、灌装;
                ⑵. 10 ,000级:生物制品的精制、超滤、注射用制品最终容器的精洗等;
                ⑴. 100 ,000级:原料血浆的合并、提取、分装前的巴氏消毒、扎盖等;口服制剂发酵培养的密闭系统环境(暴露部分需无菌操作 和; );体外诊断试剂的配液、分装、 包被、 干燥、包被。 00级:生物制品的配制、合并、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、灌封、冻干、加塞等;深部组织创伤和大面积体表创面用制品的配制、灌装;
                ⑵.⑴. 10,000级:生物制品的精制、超滤、注射用制品最终容器的精洗等;
                ⑶. 100,000级:原料血浆的合并、提取、分装前的巴氏消毒、扎盖等;口服制剂发酵培养的密闭系统环境(暴露部分需无菌操作);体外诊断试剂的配液、分装、干燥、包被。[hjf1]
                6.7. 无菌制品的生产应在正压区域进行进行。任何可能具有致病性的微生物应在特定区域相对负压 操作,同时使用封闭设备生产相关产品。
                7.8. 有菌(毒)操作区与无菌(毒)操作区应有各自独立的空调净化系统。来自病原体操作区的空气不得再循环,来自生物危险度二类以上的病原体的空气应通过高效过滤器排放,滤器的性能应定期检查。
                8.9. 对生物危险度二类以上病原体的操作所排出污物(废物、废水)应有有效的消毒设施和方法对其消毒处理。
                9.10. 使用具有潜在传染性的材料(如原料血浆)进行生产时,对消毒或病毒灭活前所有操作产生的废弃物(包括废水)应进行有效的消毒和灭活。非密闭系统的操作区应有独立的空调净化系统。
                10.11. 管道、阀门和排放滤器的设计应有利于清洁和灭菌。发酵罐的阀门应能完全耐受蒸汽消毒?掌欧怕似饔ξ杷牧,并应针对指定使用目的进行验证。
                11.12. 卡介苗和结核菌素应分别在独立建筑物内生产, 建筑物之间至少应有50米相对隔离区, 生产设备必须专用,至少应有50米相对隔离区。
                12.13. 灭活过程完成前,致病性芽胞菌的操作必须使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。
                非致病性芽胞菌在某设施内或一套设施内分期轮换生产时,在规定时间内只能生产同一种产品。
                13.14. 聚合酶链反应(PCR)试剂的生产和检定必须在各自独立的建筑物中进行,防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。检测在密闭系统下进行 检测 的PCR除外。
                14.15. 在使用具有感染性及潜在感染危险性的试剂和样品时,必须有符合 生物安全 相应规定的防护措施和设施。
                15.16. 生产过程中污染病原体的物品和设备均要与未用过的灭菌物品和设备严格分开,并有明显标志。
                16.17. 以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产生物制品时,必须使用专用设备和设施,并与其它生物制品的生产严格分开。
                17.18. 使用密闭系统生物反应器生产生物制品时,可在同一区域同时进行不同品种的生产。
                18.19. 用于生物制品生产的种子批和细胞库应在规定储存条件下,专门区域专库单独存放,专人负责。
                19.20. 各种灭活疫苗(包括基因重组疫苗)、类毒素和细菌提取物等,灭活后可与其他无菌生物制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装后,必须进行有效的清洁和消毒,清洁消毒效果应定期验证。
                20.21. 用于生物制品生产的动物室、质量检定用动物室、质控实验室与制品生产区应 ;ㄏ嗷 严格分开。
                21.22. 生产用注射用水应在80℃以上保温、65℃以上保温循环 , 或4℃以下的无菌状态下存放,并在制备 12小时内使用。
                三. 动物室、动物和管理
                1. 动物房应为独立封闭的建筑物,具有独立的空气净化系统。建筑物的设计和材料选择应有利于清洁维护和防止蚊虫进入。动物管理设施应包括动物检疫隔离区、无虫害的饲料储存区、动物试验室和尸体解剖室(与试验室分开)。应有笼具消毒设施(最好蒸汽消毒)和废物及死动物处理用的焚烧炉。应为进入动物房工作的员工提供特殊的工作服,具有更衣和淋浴设施。
                2. 用于制备注射用活疫苗的动物细胞必须来自清洁级或清洁级以上动物;用于制备口服疫苗和灭活疫苗的动物细胞应来自封闭式房舍内饲养的健康动物;生物制品质量检定用动物,除有特殊规定外,应是清洁级或清洁级以上动物。
                3. 应对作为起始材料或用于质量控制的动物健康状态进行监测和记录。
                四. 生产管理
                1. 生物制品生产用的主要原辅料必须符合相应的质量标准,并由质量保证部门检验合格签发。起始材料规程应包括详细来源、产地、所采用的生产和质控方法,确保适合使用。
                2. 生物制品生产用物料须向合法和有质量保证的供方采购,应对供应商进行评估并与之签订较固定供需合同,以确保其物料的质量和稳定性。
                3. 使用动物源性原材料时,除检验外,还应审核相关记录,内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康状况等。
                4. 所有生产操作应有现行版的标准操作细则(SOP)。应规定生产步骤的完成时限,以确保产品的质量。生产过程中超出规定时限的应证明该偏差对产品质量未造成影响。
                5. 培养基和培养物加入发酵罐或其他容器应在百级;ぬ跫陆,以防污染。培养基应尽量采用原位灭菌。向发酵罐加入气体、培养基、酸、碱、去泡沫剂等常规操作,应尽量使用在线除菌滤器。
                6. 生产过程中进行脱毒、病毒灭活等处理时,应采取有效措施避免已处理制品和未处理制品之间发生交叉污染的危险性。
                7. 制品纯化应有专门设备,不同批之间应进行清洁消毒或灭菌。应规定层析柱的使用寿命和消毒灭菌方法,应特别注意微生物和内毒素的负载限量。
                8. 生产和检定用菌、毒种应建立完善的种子批系统。菌毒种种子批系统的建立、维护和检定应符合现行版《中华人民共和国药典》的要求。
                9. 生产和检定用细胞应建立完善的细胞库系统。细胞库系统的建立、维护和检定应符合现行版《中华人民共和国药典》的要求。
                * 疫苗生产用主代种子批在变更 时应申报国家药品管理当局批准。主代种子批一般使用五年 。
                10. 生产生物制品的洁净区和需要消毒的区域,应选择使用两种或两种以上的消毒方式或消毒剂,定期轮换使用,并进行检测,以防止产生耐药株。
                11. 在含有霍乱、鼠疫菌,HIV、乙型肝炎、丙型肝炎病毒等生物危险等级二类以上病原体的生产操作结束后,对可疑的污染物品应在原位消毒,并单独灭菌后,方可移出工作区。
                12. 工作期间,除非明确规定去污染措施(包括更衣),生产人员不能从操作活微生物或动物区域进入操作其他制品或微生物的区域。与生产无关的工作人员不得进入生产控制区,必须进入的,应穿相应级别的无菌防护服。
                13. 生物制品应严格按照国家药品监督管理部门批准的生产工艺生产。按照现行版《中华人民共和国药典》中的“生物制品分批规程”进行分批和编写批号。
                14. 产品生产、分包装和储存等阶段,均应进行物料平衡,并由QA人员进行核实和确认。超出理论收率范围的应进行调查,并作好记录。
                15. 应明确规定中间品的储存时间和条件。
                五. 质量保证和质量控制
                1. 质量控制实验室应与生产区分开, 疫苗和血液制品 检定实验室 最好为独立的建筑。
                2. 中间品和成品应有充足留样(成品每批应有可供两次全检用量的样品),并在适宜条件下储存,以保证复试或重试。样品应保留至效期后一年。对留样样品每年至少应进行一次外观检查(外观检查对样品质量有影响者除外),有变质迹象应进行调查,对检查结果做好记录。
                3. 对生物制品原材料、原液、半成品及成品应严格按照现行版《中华人民共和国药典》或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定。
                4. 生物制品国家标准品应由国家药品检验机构统一制备、标化和分发。生产企业可根据国家标准品制备其工作标准品。
                * 最终 产品 样品的质量控制 应包括产品包装、标签和说明书 的确认,并记录在批生产 记录中。
                5. 质量保证和/或质量控制部:
                生物制品生产企业质量保证部门应独立于生产管理部门,直接由企业负责人领导。应履行以下主要职责:
                — 为每一项测试和分析制定详细 审核 的标准操作规程。
                — 确保测试样品能很好识别和有效分隔,以避免混淆和交叉污染。
                — 确保所进行的环境监测和设备验证适合于对生产条件的评估。
                — 签发和拒绝签发原材料、中间品、包装材料、标签材料、终产品。
                — 对原材料、中间品和终产品的储存条件进行评价。
                — 对原材料、中间品和终产品的质量和稳定性进行评价。
                — 根据特定的储存条件,确定产品效期。
                — 建立控制管理程序和规程,必要时进行修订。
                — 负责退货检查,确定退回的制品是否发放、再加工或销毁。
                质量保证和质量控制部的职责和程序应以文件形式规定,并严格按照文件程序执行。
                六. 批生产记录
                1. 批生产记录必须完整记录该批生物制品的生产历史,表明该批制品的生产、检测与国家药品监督管理当局批准的相一致。
                2. 每批生物制品均应有单独的批生产记录,至少应包括如下内容:
                — 产品名称、规格和剂型。
                — 生产日期和批号。
                — 产品完整配方,包括菌(毒)种子批、细胞库或起始材料的鉴别。
                — 配方中每一组分的批号。
                — 不同生产阶段的收率。
                — 执行各生产步骤的签名记录、整个批生产过程中所采取的预防措施和发现的特殊问题。
                — 标签样本。
                — 包装材料、容器和胶塞等检测记录。
                — 批准生产指令的负责人签名和日期。
                — 生产负责人在分析报告上签署姓名和日期,分析报告显示该批是否按照与国家药品监督管理当局批准相一致的规程生产。
                — 质量控制部做出批放行或不合格决定记录。如果不合格,应有处理记录。
                — 批记录至少保存到效期过后一年,此段时间应随时接受国家管理当局检查。
                — 批记录应能追溯该批制品所有生产和检测步骤,包括用于生产的所有器具和物料的灭菌记录。销售记录应有利于特定批制品快速召回。
                七. 标签和说明书
                1. 标签的信息内容应经国家药品监督管理当局批准。
                2. 在所有规定的储存条件下,标签应能与容器粘贴牢固;容器贴标签时应留有足够的可供内容物检查的区域。如果终容器不适合贴标签(如毛细管),可将标签贴在包装上。
                附件二: 血液制品GMP认证检查评定标准(征求意见稿)
                条款
                检查内容
                *0301
                企业是否建立药品生产和质量管理机构,并有明确的组织机构图。
                0302
                企业是否明确各级机构和人员的职责。
                0303
                是否配备与药品生产相适应的管理人员和技术人员,并具有相应的专业知识。
                0401
                生产企业负责人应根据本企业所生产的制品,接受相关的专业知识培训,具有本企业生产制品的专业知识。
                0402
                分管生产和质量的企业负责人应在省级药品监督管理部门备案。变更人员应提前三个月报备。
                0403
                分管生产和质量的企业负责人应具有相应的专业知识(细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学、化学、兽医学等)。
                0404
                分管生产和质量的企业负责人应具有五年以上丰富的实践经验,以确保在其生产、质量管理中履行职责
                0405
                实施国家批签发的产品签发人应在国家药品监督管理部门备案,并告知国家批签发实施的药品检验所;变更人员应提前三个月报备。
                0406
                产品签发人应具有相应专业大学以上学历,并具有丰富的实践经验。(WHO P77 3.6项)
                0501
                生产和质量保证部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历,并具有药品生产和质量管理的实践经验。
                *0502
                生产和质量保证部门负责人不能互相兼任。
                0601
                从事药品质量检验的人员应经相应的专业技术培训上岗。
                0701
                从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。
                0702
                从事血液制品生产、质量检验及所有相关人员(包括清洁人员、维修人员)应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业(卫生学、微生物学)、岗位操作(生产和试验操作规范)和安全防护(尤其是生物安全)培训。
                0703
                培训记录应存入个人专业技术档案,并对培训效果进行考评。
                0801
                企业周围环境是否可能对血液制品生产造成影响
                0802
                药品生产环境是否整洁,厂区地面、路面及运输等是否对药品生产造成污染,
                0803
                生产、行政、生活和辅助区总体布局是否合理;互相是否妨碍。绿化隔离带100米。
                0901
                厂房是否按生产工艺流程及其所要求的空气洁净度等级进行合理布局。
                0902
                病毒灭活前与病毒灭活后的房间应严格分开?掌换Ψ直鹕杓。
                0903
                除菌过滤,灌装、加塞、冻干等操作应在100级生产环境。
                0904
                超滤、原液合并、制品配制、制品最终容器的精洗等应在万级以上生产环境。
                0905
                原料血浆合并、分离提取、分装前的巴氏消毒、加铝盖后的轧盖等应在十万级以上生产条件。
                0906
                同一厂房内的生产操作之间和相邻厂房之间的生产操作不应互相妨碍。
                1001
                厂房应有防止昆虫和其它动物进入的设施。
                1101
                洁净室(区)的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。
                1102
                洁净室(区)的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施。
                1103
                洁净室(区)内应使用无脱落物、易清洁、易消毒的卫生工具.
                1104
                卫生工具存放地点应对产品不造成污染,并限定使用区域。
                1201
                生产区应有与生产规模、品种相适应的面积和空间。
                1203
                血浆中间品的质量检验与生产环境有交叉影响时,其检验场所是否设置在该生产区域内。
                1204
                储存区应有与生产规模相适应的面积和空间。
                1205
                储存区应按要求分别、有序地存放各类物料和产品:原料及辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品、待验产品、合格产品、不合格产品、退回的产品或收回的产品等。(WHO P23 11.11项)
                1206
                存储区物料、中间产品、待检品的存放应能够防止差错和交叉污染的措施。
                1206
                易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家有关规定。
                1301
                洁净室(区)内各种管道、灯具、风口等公用设施应易于清洁。
                1401
                洁净室(区)的照度与生产要求应相适应,厂房应有应急照明设施。
                *1501
                进入洁净室(区)的空气应按规定净化。
                1502
                洁净室(区)的空气应按规定监测,空气监测结果应记录存档。
                1503
                在无菌罐装时(除菌过滤后至灌装后加塞),应实时监测空气尘粒数和微生物数并能达到100级要求。
                (WHO P70 17.37项)
                1504
                如果采用单机灌装血液制品形式,是否从除菌过滤之后到加塞之前,连续、不间断的检测浮游颗粒和浮游菌并记录。
                1505
                洁净室(区)的净化空气如可循环使用应采取有效措施避免污染和交叉污染。
                1506
                空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。
                *1601
                洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。
                1602
                空气洁净等级不同的相邻房间之间应有指示压差的装置,静压差应符合规定。
                1701
                洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。
                1801
                洁净室(区)的水池、地漏应对药品生产无污染,应尽可能避免阳沟排水;不可避免时,阳沟则不宜过深,以便清洁和消毒。
                (WHO P24 11.25项)
                1802
                100级洁净室(区)内及设有100级洁净室(区)的万级区不应设置水池、地漏。
                1901
                不同空气洁净度等级的洁净室(区)之间的人员和物料出入,应有防止交叉污染的措施。
                *1902
                10,000级洁净室(区)使用的传输设备不应穿越较低级别区域。
                *1903
                洁净室(区)与非洁净室(区)之间应设置缓冲设施,洁净室(区)人流、物流走向应合理。
                *2201
                血液制品的生产应使用独立的厂房,生产设施和设备专用。
                *2202
                血浆破袋、合并、处理区域与后续生产区域严格分开,并有相互独立的空气净化系统;其设施、设备应专用。
                *2203
                病毒灭活前应与病毒灭活后的区域,及其设备严格分开。
                *2204
                用于血液制品生产的厂房与设施应对原材料、中间体和成品不应存在潜在污染。
                2205
                病毒灭活前后应分别具有独立的空调净化系统。(中国药品GMP检查指南P15 3项)
                2501
                与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理,符合生产要求。
                2601
                仓储区应保持清洁和干燥,应安装照明和通风设施。仓储区的温度、湿度控制应符合储存要求,按规定定期检测。
                2602
                取样时是否有防止污染和交叉污染的措施。
                2701
                洁净室(区)内的称量室或备料室空气洁净度等级应与生产要求一致,应有捕吸尘设施,能有效的防止交叉污染。
                2801
                实验室、留样观察室应与生产区分开。
                2802
                微生物限度检查与无菌检查应分室进行,并有相互独立的空气净化系统。(WHO P24 11.31项)
                2901
                对有特殊要求的仪器、仪表应安放在专门的仪器室内,有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。
                3001
                实验动物房应与其它区域严格分开,实验动物应符合国家有关规定。
                *3002
                动物房应为独立的建筑物,具有独立封闭的空调净化系统。人流和物流分开。
                质量检定用动物室、生产区和质控实验室应各自分开。
                *3003
                血液制品所使用动物的饲养管理要求,应符合实验动物管理规定。
                3101
                设备的设计、选型、安装应符合生产要求、易于清洗、消毒或灭菌,应便于生产操作和维修、保养,应能防止差错和减少污染。
                3102
                灭菌柜的容量应与生产批量相适应,灭菌柜应具有自动监测及记录温度、压力装置。
                3103
                生产用的管道系统、阀门和通气过滤器应便于清洗和灭菌,封闭性容器(如反应罐)应用蒸气灭菌。
                3104
                色谱分离柱和有关设备生产操作后应进行清洁、灭菌或消毒。
                3105
                色谱分离柱和有关设备应规定层析柱的使用寿命和灭菌(包括灭活和去除病毒)方法。(WHO P80 6.7项)
                3106
                使用自动化和电子设备应定期校正、检查和记录。(FDA c GMP D 部分 211.68)
                3107
                使用自动化和电子设备除应有操作系统,同时应有校验系统。
                3201
                与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀,不与药品发生化学变化或吸附药品。
                3202
                洁净室(区)内设备保温层表面应平整、光洁、无颗粒性物质脱落。
                3204
                与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质,管路的安装应尽量减少连(焊)接处。
                3205
                过滤器材不应吸附药液组分和释放异物。
                3206
                禁止使用含有石棉的过滤材料。
                3207
                设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。
                3301
                与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。
                3401
                纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。
                *3402
                注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染,储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器,
                3403
                注射用水储存应采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下连续循环(WHO P70 17.33项),或4℃以下的无菌状态下存放,并在制备12小时内使用。(中国药典2005版)
                *3404
                储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀;管道的设计和安装应避免死角、盲管;
                3405
                储罐和管道应规定清洗、灭菌周期。
                *3406
                血液制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用;制备后4小时内灭菌72小时内使用。
                3407
                水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。
                3501
                生产和检验用仪器、仪表、量具、衡器等适用范围、精密度应符合生产和检验要求。
                3502
                生产和检验用仪器、仪表、量具、衡器等应有明显的合格标志。
                3503
                生产和检验用仪器、仪表、量具、衡器等并应定期校验。
                3601
                生产设备应有明显的状态标志。
                3602
                生产设备应定期维修、保养。设备安装、维修、保养操作应不影响产品的质量。
                3603
                无菌药品的干燥设备进风口应有过滤装置,出风口应有防止空气倒流装置。
                3604
                生产过程中污染病原体的物品和设备应与未用过的灭菌物品和设备分开,并有明显标志。
                3701
                生产、检验设备应有使用、维修、保养记录,并由专人管理。
                3801
                物料的购入、存储、发放、使用等应制定管理制度。
                3802
                物料应按品种、规格、批号分别存放。
                3803
                物料应按照先进先出的原则运行。(WHO P25 13.3项)
                3804
                仓储区内的物料应有明显的标志,全部使用计算机化仓贮管理系统的,应有明显标志或明确的识别校验系统。
                明显标志至少包括如下内容:
                (a)产品名称和企业内部物料代码(如有);
                (b)供应商给定的批号和/或企业接受时赋予的编号(如有);
                (c)物料状态(如:待验、在检、合格、不合格、收回或退货);
                (d)有效期或复检日期;
                3805
                已被取样的包装应有取样标记。(WHO P25 13.11项)
                3806
                生产单位应向有《单采血浆许可证》并与其签订质量责任书的单采血浆站收集原料血浆;(血液制品管理条例第24条)
                3807
                血液制品生产单位不应向其它任何单位供应原料血浆。(血液制品管理条例第24条)
                3808
                在原料血浆投产前,必须使用有生产批准文号并经国家药品检验机构逐批检验合格的诊断试剂对每一个人份血浆进行全面复检。
                3809
                复检不合格的血浆不得投料生产;(血液制品管理条例第25条)
                3809
                不合格血浆必须在省级药品监督员监督下按照规定程序和方法予以销毁,并作记录。(血液制品管理条例第25条)
                3810
                原料血浆经复检发现有血液途径传播的疾病的,按血液制品管理条例规定报告有关部门。(血液制品管理条例第25条)
                *3901
                物料应符合相应的质量标准,不得对药品的质量产生不良影响。
                *3902
                制剂使用的辅料和生产中使用的原料的质量应符合《中国药典》(二部)的规定。
                3902
                药典未收载者,必须制定符合药用要求的标准。辅料须经药品监督管理部门批准。
                3903
                原料、辅料应按批取样检验。
                4101
                物料应从符合规定的单位购进,应按规定入库。
                4201
                待验、合格、不合格物料应严格管理。
                *4202
                不合格的物料应专区存放,应有易于识别的明显标志,并按有关规定及时处理。
                *4203
                待检、合格及不合格血浆应严格分开保存,
                4204
                待检、合格血浆保存条件应符合国家标准。
                4301
                有特殊要求的物料、中间产品和成品应按规定条件储存。
                并予检查和监测。 (WHO P23 11.12项)
                4302
                固体物料和液体物料应分开储存,挥发性物料应避免污染其它物料。
                *4401
                毒性药品应按规定验收、储存、保管。
                4402
                易燃、易爆和其它危险品应按规定验收、储存、保管。
                4501
                物料应按规定的使用期限储存,
                4502
                未规定使用期限的,其储存一般不超过三年,期满后应复验,储存期内如有特殊情况应及时复验。
                *4601
                药品标签、使用说明书应与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。
                4602
                印有与标签内容相同的药品包装物,应按标签管理。
                *4603
                标签、使用说明书应经质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。
                4701
                标签、使用说明书应有专人保管、领用。
                4702
                标签、使用说明书应按品种、规格专柜(库)存放。
                4703
                应凭批包装指令发放,并按照实际需要量领取。
                4704
                标签应记数发放,由领用人核对、签名。标签使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符。
                4705
                印有批号的残损标签或剩余标签应有专人负责计数销毁。
                4706
                标签发放、使用、销毁应有记录。
                4707
                过期的或废弃的印刷包装材料应予销毁并记录在案。(WHO P26 13.29项)
                4801
                企业应有防止污染的卫生措施和各项卫生管理制度,并有专人负责。
                4901
                应按生产和空气洁净度等级的要求制定厂房清洁规。,
                4902
                内容应包括:清洁方法、程序、间隔时间,使用的清洁剂或消毒剂,清洁工具的清洁方法和存放地点。
                4903
                应按生产和空气洁净度等级的要求制定容器清洁规程,内容应包括:清洁方法、程序、间隔时间,使用的清洁剂或消毒剂,清洁工具的清洁方法和存放地点。
                5001
                生产区不应存放非生产物品和个人杂物。
                5002
                生产中的废弃物应及时处理。
                5003
                原料血浆破袋、合并、融化用容器具、废弃血浆袋、工作服应在原位消毒后,方可移出工作区。
                5004
                病毒灭活前与病毒灭活后的工作服应有明显区别,并不得混用。
                5005
                原料血浆检验后的所有废弃物和工作服应在原位消毒,工作服应有专用的洗衣、消毒施。
                5101
                更衣室、浴室及厕所的设置不应对洁净室(区)产生不良影响。
                5201
                工作服的选材应与生产操作和空气洁净度等级要求相一致,并不得混用。
                5202
                洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒物。
                5202
                无菌工作服的式样及穿戴方式应能包盖全部头发、胡须及脚部,并能阻留人体脱落物。
                5203
                不同空气洁净度等级使用的工作服应分别清洗、整理,必要时消毒或灭菌。
                5204
                工作服应制定清洗周期和程序。
                5205
                万级区以上的工作服每次用后清洗、消毒。
                5204
                100,000级以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤、干燥、整理,并应按要求灭菌。
                5301
                洁净室(区)应限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入,人员数量应严格控制,对临时外来人员(如合同商的雇员、外来参观人员、高级管理人员和检查员) 应进行指导和监督。(WHO P22 10.23项)
                5302
                进入洁净区的工作人员(包括维修、辅助人员)应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核。
                5303
                从事制品生产操作的人员应与动物饲养人员分开。
                5401
                进入洁净室(区)的人员不得化妆和佩带饰物,
                5402
                不得裸手直接接触药品,100级洁净室(区)内操作人员不得裸手操作,如不可避免手部应及时消毒。
                5501
                洁净室(区)应定期消毒;消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。
                5502
                消毒剂品种应定期更换,以防止产生耐药菌株。
                5601
                生产人员应有健康档案,直接接触制品的生产人员应每年至少体检一次。
                5602
                从事灯检操作人员应每年二次接受视力检查。(WHO P22 10.16项)
                5603
                从事生产及维修、检验和动物饲养的操作人员、管理人员应接种乙肝疫苗并定期进行体检。(WHO P78 3.10项)
                5604
                患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者和对制品质量产生潜在的不利影响的人员,不得进入生产区进行操作或进行质量检验。
                *5701
                企业应进行药品生产验证。生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品确认。
                *5702
                药品生产过程的验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺、清洁及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。
                *5703
                关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭菌设备、药液过滤及灌封(分装)系统。
                5801
                生产一定周期后应进行再验证。
                5901
                应根据验证对象建立验证小组,提出验证项目、制定验证方案,并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告,由验证工作负责人审核、批准。
                6001
                验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存,验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。
                6101
                企业应有厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录。
                6102
                企业应有物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录。
                6103
                企业应有不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录。
                6104
                企业应有环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录。
                6105
                企业应有本规范和专业技术培训等制度和记录。
                6201
                企业应有生产工艺规程,其内容包括:品名,剂型,处方,生产工艺的操作要求,物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项,物料平衡的计算方法,成品容器、包装材料的要求等。
                6202
                企业应有岗位操作法,其内容包括:生产操作方法和要点,重点操作的复核、复查,中间产品质量标准及控制,安全和劳动;,设备维修、清洗,异常情况处理和报告,工艺卫生和环境卫生等。
                6203
                企业应有标准操作规程,其内容包括:题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门,标题及正文。
                6204
                批生产记录内容应包括:产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名,有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。
                6301
                企业应有药品的申请和审批文件。
                6302
                企业应有物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程
                6303
                企业应有产品质量稳定性考察。
                6304
                企业应有批检验记录。
                6305
                可使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料。如果使用电子方法处理文件系统,只有授权人员方可通过计算机输入或更改数据,修改和删除情况应予记录。
                6306
                使用电子数据处理系统应使用密码或其它方式来限制它人登陆数据系统。
                6307
                使用电子数据处理系统时,关键数据输入后,应由它人独立进行复核。
                6308
                用电子方法储存的批记录,可备份到磁带、缩微胶卷、打印纸或其它媒体中以保证记录的安全性。但特别重要的是,数据资料在保存期间应便于调阅。
                6401
                应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。
                6402
                分发、使用的文件应为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外,不得在工作现场出现。
                6501
                文件的制定应符合规定。
                *6601
                应有生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程,不得任意更改,如需更改时应按规定程序执行。
                6602
                血液制品应严格按照《中国药典》或国家药品监督管理部门批准的生产工艺生产。
                6701
                每批产品应进行物料平衡检查。物料平衡超出规定限度,应查明原因,在得出合理解释、确认无潜在质量事故后,方可按正常产品处理。
                6801
                应建立批生产纪录。批生产纪录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整,并由操作人及复核人签名。
                6802
                批生产记录应保持整洁、不得撕毁和任意涂改。批生产记录填写错误时,应按规定更改。批生产记录应按批号归档,保存至药品有效期后一年;未规定有效期的药品,批生产记录应保存三年。
                6803
                生产记录应具有可追踪性,其批生产记录至少从原料血浆投浆开始。
                6901
                药品应按《中国药典》三部规定划分生产批次,并编制生产批号。
                7001
                生产前应确认无上次生产遗留物。
                7002
                应有防止尘埃产生和扩散的有效措施。
                *7003
                不同产品品种、规格的生产操作不应在同一操作间同时进行。
                *7004
                有数条包装线同时包装时,应采取隔离或其它有效防止污染和混淆的设施。
                7007
                无菌药品生产直接接触药品的包装材料、设备和其它物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间间隔应有规定。
                7008
                无菌药品的药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。
                7009
                每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志。
                *7101
                应根据产品工艺规程选用工艺用水,工艺用水应符合质量标准,应根据验证结果,规定检验周期,应定期检验,应有检验记录。
                7201
                产品应有批包装记录,记录内容应完整。
                7202
                药品零头包装应只限两个批号为一合箱。合箱外应表明全部批号,并建立合箱记录。
                7301
                药品的每一生产阶段完成后应由生产操作人员清场,填写清场记录。清场记录内容应完整,并应纳入批生产记录。
                7401
                质量管理部门应受企业负责人直接领导。
                7402
                质量管理和检验人员的数量应与药品生产规模相适应。
                7403
                应有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。
                *7404
                血液制品原辅料(包括血液制品的原料血浆)、原液、半成品、成品应严格按照《中国药典》或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定。
                7405
                血液制品国家标准品应从国家药品检验机构获得。生产企业的工作标准品应用国家标准品标定。
                *7501
                质量管理部门应履行制定和修订物料、中间产品和产品的内控标准和检验、操作规程的职责。
                7502
                质量管理部门应履行制定取样和留样制度的职责。
                7503
                质量管理部门应履行制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基、实验动物等管理办法的职责。
                *7504
                质量管理部门应履行决定物料和中间产品使用的职责。
                *7505
                血液制品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核。审核内容应包括:投产的原料血浆、各生产步骤工艺参数、配料、称重过程中的复核情况;各生产工序检查记录;清场记录;中间产品质量检验结果;偏差处理;成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。
                *7506
                质量管理部门应履行审核不合格品处理程序的职责。
                *7507
                质量管理部门应履行对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样,并出具检验报告的职责。
                7509
                质量管理部门应履行监测洁净室(区)的尘粒数和微生物数的职责。
                7510
                质量管理部门应履行评价原料、中间产品及成品的质量稳定性,为确定物料贮存期、药品有效期提供数据的职责。
                7511
                质量管理部门应履行制定质量管理和检验人员职责的职责。
                7601
                质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商的质量体系进行评估。
                7602
                应对血液制品生产用物料供应商进行评估并与之签订较固定合同,以确保其物料的质量和稳定性。
                7701
                每批药品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情况,必要时应能及时全部追回。销售记录内容应包括品名、试剂、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。
                7801
                销售记录应保存至药品有效期后一年。
                7901
                应建立药品退货和收回的书面程序,并有记录。药品退货和收回记录内容应包括品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。
                7902
                因质量原因退货和收回的药品,应在质量管理部门监督下销毁,涉及其它批号时,应同时处理。
                8001
                应建立药品不良反应监测报告制度,应指定专门机构或人员负责药品不良反应监测报告工作。
                8101
                对用户的药品质量投诉和药品不良反应,应有详细记录和调查处理。
                8102
                应及时向当地药品监督管理部门报告药品不良反应。
                8201
                药品生产出现重大质量问题时,应及时向当地药品监督管理部门报告。
                8301
                企业应定期组织自检。自检应按预定的程序对企业进行全面检查。
                8401
                自检应有记录。自检报告应符合规定的内容。